A szezon negyedik versenyén, a Barber Motorsports Parkban a kétkiállásos taktika bizonyult nyerőnek. Ezen volt a pole-pozíciót szerzett Rinus VeeKay is, aki egészen az utolsó kiállásig vezette a versenyt. Gyors bokszlátogatás után azonban beérte őt Pato O’Ward, aki a kivezető körén, az 5-ös hajtűkanyarban külső íven előzte meg a hollandot – VeeKay a futam után elismerte, elfelejtette az előzésgombot használni, ezért volt olyan sima O’Ward manővere.
Három Penske-győzelem után O’Ward a McLaren SP idei első diadalát szerezte meg Alabamában, saját harmadik sikerét a szériában. VeeKay végül harmadik lett, miután egy körrel a mexikói után a címvédő Alex Palou is megelőzte.
A verseny nagy felzárkózója a 19. rajtpozícióból negyedik helyen beérő Will Power volt. Romain Grosjean hetedik helyezettként ért célba, miután a hajrában előzte meg Graham Rahalt – a két autó össze is ért a csatározás során, Rahal a franciát hibáztatta, akit „bunkónak” nevezett a rádióban.
A négyből háromszor dobogóra álló 2021-es bajnok Palou győzelem nélkül is vezeti a bajnokságot 144 pontjával, mögötte a két korábbi futamgyőztes, Scott McLaughlin (141 pont) és Josef Newgarden (135 pont) következik. O’Ward 114 pontjával az ötödik helyre lépett fel.
A futam eredménye, Barber Motorsports Park (90 kör):
| Versenyző | Csapat | Idő/hátrány | |
| 1 | Patricio O'Ward | Arrow McLaren SP | 1:48:39.436 |
| 2 | Alex Palou | Chip Ganassi Racing | 0.980 |
| 3 | Rinus VeeKay | Ed Carpenter Racing | 12.482 |
| 4 | Will Power | Team Penske | 15.262 |
| 5 | Scott Dixon | Chip Ganassi Racing | 22.83 |
| 6 | Scott McLaughlin | Team Penske | 24.065 |
| 7 | Romain Grosjean | Andretti Autosport | 24.516 |
| 8 | Graham Rahal | Rahal Letterman Lanigan Racing | 31.918 |
| 9 | Alexander Rossi | Andretti Autosport | 33.250 |
| 10 | Colton Herta | Andretti Autosport with Curb-Agajanian | 33.511 |
| 11 | Simon Pagenaud | Meyer Shank Racing | 33.742 |
| 12 | Marcus Ericsson | Chip Ganassi Racing | 34.474 |
| 13 | Takuma Sato | Dale Coyne Racing with RWR | 34.914 |
| 14 | Josef Newgarden | Team Penske | 35.681 |
| 15 | Christian Lundgaard | Rahal Letterman Lanigan Racing | 37.042 |
| 16 | Felix Rosenqvist | Arrow McLaren SP | 41.615 |
| 17 | Devlin DeFrancesco | Andretti Steinbrenner Autosport | 42.451 |
| 18 | Jack Harvey | Rahal Letterman Lanigan Racing | 1:02.327 |
| 19 | Conor Daly | Ed Carpenter Racing | 1:03.295 |
| 20 | David Malukas | Dale Coyne Racing with HMD Motorsport | 1:03.744 |
| 21 | Hélio Castroneves | Meyer Shank Racing | 1:04.533 |
| 22 | Kyle Kirkwood | A.J. Foyt Enterprises | +1 kör |
| 23 | Dalton Kellett | A.J. Foyt Enterprises | +1 kör |
| 24 | Jimmie Johnson | Chip Ganassi Racing | +1 kör |
| 25 | Callum Ilott | Juncos Hollinger Racing | +2 kör |
| 26 | Tatiana Calderón | A.J. Foyt Enterprises | +2 kör |
